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威尼斯人陆前进教授团队发表系统性红斑狼疮重要研究成果

来源:湘雅二医院 点击次数:次 发布时间:2020年06月04日 作者:子君

本网讯  6月2日,威尼斯人湘雅二医院皮肤科(医学表观基因组学湖南省重点实验室)陆前进教授团队在Journal of clinical investigation杂志在线发表题为E4BP4 mediated inhibition on T follicular helper cell differentiation is compromised in autoimmune diseases的长篇研究论文。该研究揭示了转录因子E4BP4介导的负反馈调控对Tfh细胞分化的抑制作用及机制探讨;并发现系统性红斑狼疮(SLE)患者CD4+ T细胞中 E4BP4的磷酸化水平缺陷影响了E4B4P的功能,可能是SLE中Tfh细胞及自身抗体的异常增多的原因之一。该研究揭示了抗体介导的自身免疫疾病发病新机制,并为治疗提供了新途径和新靶标。

研究人员通过比较E4BP4在野生型小鼠(wild-type,WT)免疫模型和人类扁桃体组织不同亚群CD4+ T细胞中的表达,发现E4BP4在Tfh细胞中表达明显升高。表达谱芯片结果显示在E4BP4敲除鼠的Tfh细胞中,Tfh细胞特征性基因Bcl6, Il21, Pdcd1, Tcf7, Pou2af1, Cd40lg 和 Tiam1等表达上调, 而Tfr细胞特征性基因FoxP3, IL10 和 Ctla4等表达下调。研究者进一步通过在T细胞中构建条件性敲除(conditional Knockout)或敲入(conditional knockin)E4bp4基因小鼠发现,Tfh细胞的比例在E4BP4敲除鼠中明显增加,并伴随有Tfr细胞比例的下降,生发中心B细胞比例的上调及IgG抗体分泌的增加。另一方面,该研究发现E4BP4缺失会显著加重Pristane诱导的小鼠狼疮样表型,表现为E4bp4基因敲除鼠体内自身抗体明显增加,伴随有Tfh细胞和B细胞比例的增加,以及明显加重肾脏狼疮样的病理改变。

BCL-6作为Tfh细胞分化途径上的关键性转录因子, 可调控Tfh细胞的增殖、分化。研究通过染色质免疫共沉淀和高通量测序技术(ChIP-Seq)等技术证明 了E4BP4可以结合在Bcl6基因转录起始位点上游的启动子区来调节该基因的转录。通过免疫共沉淀(CO-IP)法进一步发现E4BP4可以募集抑制性表观遗传修饰子组蛋白去乙酰化酶1 (Histone Deacetylase 1,HDAC1)和组蛋白甲基转移酶(Enhancer of zeste homolog 2,EZH2)来抑制Bcl6基因的转录。

研究者还通过设计不同E4BP4蛋白的磷酸化突变体证实,E4BP4磷酸化缺失会损害其抑制Tfh细胞分化和BCL6基因表达的能力。而有意思的是在SLE CD4+ T 细胞中,该研究发现E4BP4的磷酸化水平是明显降低的,提示E4B4P的磷酸化缺陷可能是SLE患者体内发生过度自身免疫反应的原因之一。

这项研究揭示了E4BP4在调节体液免疫和自身免疫反应中的关键作用,为理解系统性红斑狼疮的免疫学机理提供了新的视角,并为系统性红斑狼疮的治疗和以E4BP4为靶点的药物开发提供了理论基础和实验依据。

据悉,这是陆前进教授团队再次在国际著名期刊《Journal of Clinical Investigation》发表自身免疫病重要研究成果。威尼斯人湘雅二医院为第一作者单位,赵明研究员和博士生王子君为该论文的并列第一作者,陆前进教授为独立通讯作者。



图说中南

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